All'inizio del Cinquecento, la famiglia Della Porta risiedeva a Portovaltravaglia, sul Lago Maggiore, e possedeva numerose proprietà nelle valli circostanti.
Tra i suoi beni, vi era anche quel nucleo più antico che, tra la fine del Seicento e l'inizio del Settecento, venne trasformato nella villa oggi visitabile.
Nella seconda metà del XVII secolo i Della Porta diventarono possidenti agricoli così importanti da abbandonare la professione notarile per dedicarsi all'amministrazione delle loro proprietà e, grazie ad una accorta politica matrimoniale, si imparentarono con alcune case nobili milanesi.
Essi risiedevano a Casalzuigno, e verso la fine del secolo Gian Angelo Seniore e Carlo Girolamo I decisero di dare alla loro residenza una maggiore dignità.
La nuova costruzione si sviluppò intorno alla corte nobiliare che costituiva l'accesso principale verso il paese.
L'interno della villa fu splendidamente affrescato nei decenni successivi, e all'inizio del XVIII secolo fu realizzato il giardino monumentale.
Sfruttando il declivio della collina retrostante la villa per ottenere sorprendenti effetti prospettici, fu creato un giardino alla francese, con grande utilizzo di pietra di Viggù per i manufatti. Sul lato nord venne costruito un nicchione con un affresco rappresentante Apollo e le Muse, attribuito a Giovanni Battista Ronchelli.
Nel 1752, infine, venne terminato l'oratorio privato, tutt'oggi usato dalla comunità di Casalzuigno come chiesa parrocchiale.
Tra la fine del Settecento e l'inizio dell'Ottocento, la famiglia Della Porta subì un rovescio economico e fu costretta a vendere il proprio patrimonio. La villa passò attraverso diversi proprietari e andò incontro a un progressivo degrado.
Dal 1989 è proprietà del Fondo per l'ambiente italiano che ha provveduto al restauro. E' aperta al pubblico.